专访 |内质网钙释放作为AD治疗新靶点姚金晶博士

内质网钙释放作为AD治疗新靶点｜专访 加拿大卡尔加里大学研究助理 姚金晶博士 嘉宾：姚金晶博士，加拿大卡尔加里大学 生理与药理学系研究助理  编者按本栏目旨在与脑科学相关的科研人员以及产业界人士深入交流，直击科研和生产一线，帮助大家更好的了解脑科学现状和未来发展动态。时间导览：1. 科研经历介绍0：322.内质网钙的研究背景与前景6：122.1内质网钙释放是治疗AD的新靶点吗？8：223. 內质网钙释放与传统AD病理研究的区别13：073.1 神经元兴奋性的改变  14：464. 基础实验的实质和以往的学习体验21：475. 尾声给听众朋友的建议31：42主持人：Hello，各位小伙伴大家好，这里是脑人言，我是主持人鸽子。在神经科学的领域，神经退行性疾病始终是困扰我们的一大难题。它的致病机制、诊断手段、治疗方法每一个都在挑战着我们去利用各种技术，从不同的角度去解析它们。本期科学连线我们就非常荣幸的邀请到了来自加拿大卡尔加里大学的姚金晶博士。他将与我们分享一些关于神经退行性疾病的研究并交流他本人的一些科研感悟。首先为大家来介绍一下本期的嘉宾姚博士，姚金晶老师现在是加拿大卡尔加里大学生理与药理学系研究助理。他本科毕业于浙江中医药大学，博士毕业于复旦大学，2015到2020年在加拿大卡尔加里大学从事博士后研究。主要的研究方向是內质网钙释放在神经退行性疾病以及心律失常相关疾病中的作用。姚老师您好，非常荣幸今天您能够参与我们的连线。姚老师：您好，我也非常感谢脑人言给我这个机会和大家交流一下我个人的一些研究经历和新的体会。主持人：那可以和我们简单分享一下您的研究经历吗？就是这个在科研的各个阶段都有什么样的故事呢？姚老师：我个人的科研来说，应该是从本科阶段开始的。因为本科阶段就立志考研究生，今后继续深造。所以在本科的第二年开始就进入实验室，进行前期的一些实验室学习，后面也有机会参加学校组织的一个挑战杯的活动。所以从大学三年级开始就进行科研，逐渐培养对科研的兴趣吧。随后就考上了复旦大学的研究生，在导师梅岩艾老师的指导下从事神经元离子通道调节与神经活性相关的研究。在研究生阶段就逐渐开始对神经元兴奋性和神经相关性疾病的研究方向产生了比较浓厚的兴趣。随后就是博士学位拿到以后，正好看到卡尔加里大学Wayne Chen教授实验室招收博士后，他是一个內质网钙研究方面的专家。我个人觉得可能內质网钙在神经元方面的研究比较少有人涉及到的，然后想借这个机会拓宽一下自己的研究领域和学习一些新的研究技术。所以就加入了加拿大卡尔加里大学Wayne Chen教授的实验室进行博士后研究。到现在将近第八年的时间，也取得了一些简单研究成果。想后续再继续在此方面进一步进行拓展。主持人：那可以跟大家分享一下您目前的研究吗？比如说有什么比较新的科研成果，或者是新的发现呢？姚老师：我们目前的研究主要是从內质网钙这个角度来研究內质网钙释放的强弱对神经元兴奋性的影响。从神经元兴奋性的角度来研究，包括阿尔兹海默症在内的一些与神经元兴奋性失调相关的疾病。目前我们发现通过控制神经元內质网钙释放的强或弱，可以在阿尔兹海默症的模型小鼠上，在阿尔兹海默症的前期实现预防，并在后期达到比较理想的治疗效果。那如果我们将神经元上內质网钙释放加强的话，可以在没有我们比较熟悉的Aβ相关突变的情况下，引起小鼠学习能力，记忆类能力技能下降。就意味着我们可以模拟出阿尔兹海默相关疾病的一个特征，也证明这个神经元内质网钙释放可能在整个阿尔兹海默症的发生发展的过程中扮演了一个重要的作用。这一点区别于以往Aβ为主的一个主流的研究理论。那目前我们也还是想继续再深入地研究这部分后面的机制。同时我们有一个相关的药物对阿尔兹海默症是起到一个比较理想的治疗作用，在研究的后期会逐步向临床实验进行转化。主持人：刚才您也提到內质网钙释放，就这个角度去研究它和神经退行性疾病，就刚刚提到的AD（阿尔兹海默）之间的关系。其实这一类的研究还不是很多。那您最开始怎么会关注到这样一个研究方向呢？姚老师：因为我在加入Wayne Chen教授实验室之前，Wayne Chen教授实验室的研究内容主要偏向于在心脏的心肌细胞的兴奋性调控上。那么前期的实验发现，在心肌细胞中通过调节内质网钙释放，可以影响心肌兴奋性的改变，从而参与到心律失常等一些疾病中。因此，想借助这个idea，进一步引申如內质网钙释放相关的离子通道的规律。Ryanodine受体（RyR，钙离子释放通道家族中的相关受体）其实除了在心肌细胞中的表达以外，在神经元中也有一个大量的表达。当我们把这个idea借鉴到神经元方面的工作中，是不是意味着我们能够通过控制內质网钙释放的强弱，实现对神经元兴奋性的调节。并以此为出发点，深入研究一些神经元相关的后续疾病。阿尔兹海默症是我们着手的第一个疾病，同时我们也对其他的一些神经系统疾病，包括一些疼痛、痛觉超敏，还有一个抑郁症和双向情感障碍（bipolar disease）都有一些相关的比较有意思的新的data。那后续的工作还在继续follow。主持人：那从您的角度来看，就以此內质网钙释放这样一个研究角度，它的前景怎么样？姚老师：目前来说，对神经元中內质网钙释放研究的并不是特别多，毕竟在神经元中研究内质网钙的工具不是非常的丰富。前期主要由于工具和技术的限制，所以这个领域一直很少有涉及。对于內质网钙释放主要的工作，前期大量的工作还是集中在心脏细胞上。那么这就是我们常说到的，钙诱导的钙释放。因为心脏它的肌肉的收缩需要大量的钙。那么当动作定位传导到心房肌细胞、心室肌细胞上的时候，膜上的钙离子通道开放，一部分细胞外的钙流入到细胞内。那么激活了Ryanodine受体，使得內质网中大量的钙释放来促进肌肉的收缩。但是神经元上，学术界现有的观点认为，因为同样的內质网钙通道也在神经元上表达，所以大家认为神经元的内质网钙释放和心肌上可能是一样的，就是所谓的钙诱导的钙释放，可能是一个雪崩形式的钙释放。但是目前我们最新的前期工作发现，似乎同样的通道在神经元上发挥的作用，和在心肌上是完全不一样的。至少这部分工作来说，跟领域内一直以来，长期认为的观点是相背道而驰的。那这是一个比较新颖的现象。但是正是因为和之前的工作的特殊性，所以我们需要大量的研究加以佐证。与此同时，设计一些比较严谨的新的工具，来推论和研究我们这个新的idea。一旦成功的话，对我们更深入更透彻地了解神经元中的内质网钙调控会有很大的推动作用(图1.1)。图1 RyR2开放时间的改变可影响神经元兴奋性及小鼠的学习记忆能力，是治疗AD的新靶点主持人：那刚刚您在介绍的时候也提到说，实验室有在研发一些药物，就是通过调控这个內质网钙释放来作为一个治疗AD的新的靶点。那这一方面可以深入谈谈吗，比如说它是怎么样实现这种调控作用的，效果怎么样，在人体上有没有一些数据？姚老师：我们这个药物我们称为R-卡维地洛（R-Carvedilol）.卡维地洛这个药，已经是临床在用，用于治疗心力衰竭和高血压相关的一个疾病。但是在神经方面的运用，以前没有很多人研究。这个药物它是一个消旋体，它包括R和S两个构型。其中S构型对β肾上腺素受体，有一个比较强的抑制作用，所以药